NEJM综述脉搏尚存的缺血性坏疽

提及肢体缺血性坏死，我们很容易联想到动脉血栓形成或栓塞，并想当然的认为必然伴随脉博消失。然而，缺血性坏疽还可由包括小静脉在内的微循环血栓形成引起。在这种情况下，仍可触及或经多普勒超声检测到脉搏。

近期，加拿大麦克马斯特大学德格鲁特医学院的Warkentin博士等在NEJM上发表综述，从潜在病因及诱因、病理生理机制、临床演变过程及治疗等方面对脉搏尚存的缺血性坏疽进行了全全方面的阐述。

微血栓相关肢体缺血综合征

表1.静脉性肢体坏疽和对称性外周性坏疽的对比

上述两种综合征具有相同的病理生理特征，组织因子、促凝颗粒、促炎或促血栓形成细胞因子等触发或增加病理性凝血酶形成是其核心环节。且静脉性肢体坏疽和对称性外周性坏疽（伴或不伴暴发性紫癜）均为DIC的皮肤表现，当与临床因素相互作用时，如华法林治疗、深静脉血栓形成、低血压、血管加压素治疗等，其表现被修饰或恶化。

为什么微血栓形成的危险因素中包含华法林和肝功能受损或衰竭呢？这与天然抗凝系统障碍相关的蛋白C系统（对下调微血管凝血酶形成至关重要）及抗凝系统（受循环中肝素及内源性上皮结合类肝素催化）有关，蛋白C是一种肝脏合成的维生素k依赖的抗凝血因子，此外肝脏还合成抗凝血酶。

静脉性肢体坏疽

静脉性肢体坏疽意味着单个肢体深静脉血栓形成，末梢缺血性坏死，主要见于产后、术后及肿瘤患者。当静脉及间隙压力升高至超过动脉关闭压力时，小动脉及微动脉塌陷，肢体发生缺血性坏死。

近年来研究发现静脉性坏疽与肿瘤相关的消耗性凝血障碍、肝素导致的血小板减少及抗磷脂综合征一样，存在与大血管和微血管血栓形成相关的潜在获得性高凝状态。在给予华法林或其他香豆素衍生物后蛋白C下降，可使这种高凝状态进一步恶化。实验室检查主要表现为血小板减少、国际标准化比值（INR）长超过4.0。这一超治疗水平的INR值反映了蛋白C的极度下降。

1.癌症相关的静脉肢体坏疽

至少50%的静脉坏疽患者存在潜在肿瘤及DIC。在初始肝素治疗阶段（普通肝素或低分子肝素），患者的血小板计数升高，与肝素控制肿瘤相关的高凝状态一致。然而，一旦停用肝素，患者血小板计数迅速下降。随着INR急剧上升至超治疗水平（4.0），疾病进展为缺血性肢体坏死。

与肝素导致的血小板减少不同，这类患者的血小板激活抗体检测为阴性，而再次启动肝素治疗，血小板计数将上升。转移癌，特别是腺癌患者，通常符合这一特征。有研究提示，肿瘤患者存在明显的促凝-抗凝平衡紊乱，在华法林抗凝期间易发生静脉性坏疽。

从本质上而言，华法林并不抑制肿瘤相关的高凝状态，却能通过降低蛋白C活性（通常不足正常水平水平的10%）使患者反而更易形成微血栓。

2.静脉性肢体坏疽和肝素导致的血小板减少

对肝素导致的血小板减少患者，血小板下降往往出现在免疫暴露于肝素后5-10天，常在术中（心脏、血管外科）或术后早期（预防血栓）使用肝素。有时，患者在肝素治疗期间即出现血小板减少（称为典型发作）；更多时候，血小板计数在肝素停用后开始下降或恶化（称为延迟发作）。这种情况下检测血小板激活抗体为阳性。

在肝素导致血小板减少的患者中，高达5%的患者发生缺血性肢体损伤，或因富含血小板的血栓（白色血栓）阻塞动脉，或因静脉性肢体坏疽。其中的大部分患者都有华法林的作用。特征同样为超治疗水平的INR。这类患者凝血酶-抗凝血酶复合物与蛋白C的比值显著升高，提示促凝-抗凝平衡发生紊乱。

少数因肝素导致的血小板减少发生静脉性肢体坏疽患者，无华法林用药史，往往血小板减少更加严重（血小板计数2万/mm2），实验室检查提示失代偿性DIC（例如升高的INR、低纤维蛋白原血症、循环中有核红细胞）。

3.静脉性肢体坏疽与华法林导致的皮肤坏死

华法林相关的静脉性肢体坏疽有别于经典的华法林导致的皮肤坏死，后者的坏死往往局限于非末梢部位的皮肤或皮下组织（乳房、腹部、大腿和小腿），而静脉性坏疽影响末梢皮肤及深部组织。组织坏死大致始于启动华法林治疗后2-6天。这一特征性延迟可能正是蛋白C水平下降所需的时间。蛋白C抗凝系统的先天异常多见于典型的华法林导致的坏死。

4.静脉性肢体坏疽的预防和治疗

对于肝素导致的血小板减少或肿瘤相关的血小板减少及凝血障碍，当急性深静脉血栓形成时，静脉性肢体坏疽可通过避免华法林治疗来预防（或及时予以维生素K拮抗）。指南共识中建议在肝素导致的血小板减少急性期应避免使用华法林。

此外肿瘤相关的深静脉血栓形成患者，低分子肝素优于华法林。同时，应避免使用下腔静脉滤网，因为下腔静脉滤网的使用使患者更易发生静脉性坏疽。对于因维生素K拮抗剂引起INR延长的患者，给予维生素K注射以及治疗剂量的抗凝。

对称性外周性坏疽和暴发性紫癜

对称性外周性坏疽和暴发性紫癜常见于病情危重的血小板减少和凝血障碍患者。对称性外周性坏疽指明显的末梢坏死，主要见于远端肢体，但有时也会殃及鼻、嘴唇、耳朵、头皮及生殖器。暴发性紫癜主要用于形容广泛、多中心、非远端皮肤坏死，患者常合并末梢肢体坏死。

最常见的基础疾病为败血症和心衰，患者常有代谢性（乳酸）酸中毒。虽然存在潜在感染或脓毒性栓塞，但脉博仍然存在，组织病理学分析提示DIC相关微血栓。大多数对称性外周性坏疽患者有休克，但这一并发症偶见于血压正常、严重系统性感染状态、无明显DIC的患者（图1A-F）。

图1.对称性外周性坏疽（病例来自麦克玛斯特大学）

62岁男性患者，重度溃疡性结肠炎未控制，英夫利妥昔单抗治疗无效。患者在手指疼痛、发绀2天后出现脚肿胀、苍白、疼痛，数天后双脚前足部（图1A和C）和双手（图1B和D）均进展为缺血性坏死。无细菌性心内膜炎或主动脉病变证据。

实验室检查示炎症指标C反应蛋白水平升高，伴有高纤维蛋白原血症、高铁蛋白血症、血小板增多及炎症性贫血。自身免疫性指标和抗磷脂抗体阴性。入院时实验室检查并不强烈支持失代偿性DIC诊断：PLT，×/mm3；INR，1.1；APTT，39s；纤维蛋白原，mg/dL；D-二聚体，μg/ml。

左侧大拇趾皮肤活检HE染色示小血管内大量纤维蛋白血栓（图E，箭头示血管腔界面），在马休猩红蓝染色中，纤维蛋白被染成红色（图F）。

予以高剂量糖皮质激素及普通肝素治疗后，该患者的炎症反应得到改善。

临床表现

败血症相关DIC患者伴有皮肤表现，常出现发热、低血压、累及非末梢广泛融合的淤斑，以及末梢部位逐渐进展的缺血性坏死紫癜区域。缺血性肢体损伤早期症状包括明显的发冷、苍白、远端肢体痛。皮肤异常往往有明显的界限和严格的对称性，起初为苍白、蓝或紫色，随着皮肤组织坏死进展为黑色。有时会出现指尖自行离断，而更广泛的坏死往往需要外科清创，甚至截肢。

病理特征

对称性外周性坏疽和暴发性紫癜的组织病理学特征为累及小静脉和毛细血管的微血栓。水肿的内皮细胞、毛细血管扩张、红细胞溢出导致早期皮损的瘀点出现，随着时间的延长可融合为缺血性坏死区域及其相关的出血性大泡。尽管典型的非末梢坏死局限于皮肤和皮下组织，当广泛的末梢坏死进展时，深部组织，包括骨也将受累。因此骨扫描可用于判断组织损伤的程度。

涉及到的微生物

小儿或青少年暴发性紫癜常与脑膜炎球菌血症（由脑膜炎奈瑟菌引起）有关，而成人最常见的则为肺炎链球菌血症。有包膜的细菌感染（脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌或肺炎球菌）常见于经历过脾切除术或功能性无脾患者出现暴发性紫癜时。

各种其他细菌也涉及其中，包括革兰氏阳性菌（如化脓性链球菌、葡萄球菌属）和革兰氏阴性菌（如大肠杆菌），以及伤寒、疟疾、播散性结核和病毒感染（如麻疹和水痘）。另外与狗咬伤或人唾液相关的嗜碳酸菌属感染也具有很高的暴发性紫癜的风险。

急性缺血性肝炎

图2为一个代表性病例：23岁女性，因金黄色葡萄球菌性心内膜炎伴严重大动脉反流相关的心源性和感染性休克接受治疗。该患者并发了急性缺血性肝炎（「休克肝」），以及呼吸衰竭、肾衰竭。患者存在末梢及非末梢部位的坏死（暴发性紫癜），累及双手（图2A和B）、双脚（图2C和D）。

在缺血性肢体坏死之前，患者丙氨酸氨基转移酶急剧升高，峰值达U/L，同时血小板明显减少（图2E），提示发生了DIC及休克肝。大约2天后，末梢及非末梢部位发生坏死（暴发性紫癜）。凝血相关检查与失代偿期DIC一致：INR升高，纤维蛋白原低（最低mg/dL）（图2F），而纤维蛋白特异性指标显著升高（图2H），提示发生了DIC。

头颅CT示大脑败血性栓塞，因此一开始考虑存在肝素使用禁忌。然而，由于发生肢体缺血性坏死，开始于第三天在监测抗-Ⅹa（目标水平，0.35-0.70U/ml）的基础下进行低剂量肝素治疗，并逐渐增加剂量，最终在约2天后达到抗-Ⅹa治疗水平（图2G）。

患者基线APTT水平延长至51s，第五天，当抗-Ⅹa保持在治疗水平时，APTT水平显示为超治疗水平。根据抗Ⅹa因子水平给予治疗水平的普通肝素后，患者APTT水平s。该患者还有严重下降的蛋白C活性，从最初的0.20U/ml降至0.09U/ml（发生缺血性坏死时），并随着病情进展，2天内降至0.01U/ml。

其他的实验室异常指标包括乳酸酸中毒（第1天，峰值为15.0mmol/L）和结合胆红素升高（第3天，峰值为3.0mg/dL）。虽然肝素治疗达到了目标剂量（0.54U/ml），血小板数量部分恢复（×/mm3）,INR只有轻度延长，患者仍在第9天因颅内出血死亡。

图2.暴发性紫癜的临床和实验室特征。

伴有DIC、发生缺血性坏死的危重患者中，超过90%可发现前驱休克肝。缺血性肢体坏死往往在肝酶升高后2-5天后开始发生。这一时间窗与启动华法林治疗后导致皮肤坏死的时间窗类似。由于蛋白C的合成在急性肝损伤或华法林治疗时受损，这一时间窗可能反应了发展到极低蛋白C水平所需的时间。

鉴别诊断

对称性外周性坏疽可见于无明确DIC的患者。代表疾病包括冻疮、麦角中毒、血管痉挛（特发性或硬皮病相关的雷诺现象）、钙过敏、术后血栓性血小板减少性紫癜、骨髓增殖性或淋巴增殖性疾病（包括单克隆免疫球蛋白病）、脉管炎、特定的血液或免疫系统疾病（如成人Still病、抗磷脂综合征），以及未控制的炎症性疾病，如溃疡性结肠炎。

治疗

静脉性肢体坏疽和对称性外周性坏疽均见于少数（1%）的DIC患者，因此治疗考虑主要基于理论推断及病例观察，而非临床试验结果。

理论推断包括药理学干预血栓形成（如肝素抗凝）、旨在纠正天然抗凝剂（蛋白C、抗凝血酶等）缺乏的抗凝因子替代治疗（给予冰冻血浆或含有特定因子的浓缩血浆），以及将减少肢体灌注的危险因素最小化（如纠正低血压、减少或避免使用血管加压药物）。

在抗凝药物的选择上，一些医生青睐肝素，因为其抗凝效果可通过抗-Ⅹa因子水平直接监测，从而避免基线APTT升高对药物剂量选择产生干扰（图2G）。同时，即便在肝肾功能衰竭时，肝素的清除仍保持正常，且肝素在其抗凝作用之外，具有抗炎特性。此外，肝素给药方案包括预防剂量和治疗剂量，可根据临床情况进行选择。

但肝素需要其辅因子抗凝血酶发挥作用，而当患者处于消耗性凝血障碍，特别是伴随肝功能受损时，抗凝血酶水平会降低。近期一项meta分析提示对脓毒血症、感染性休克及感染相关的DIC患者，肝素的使用可使死亡率下降约12%。然而肝素是否有助于预防微血栓形成或缺血性肢体损伤尚不清楚。

外科考虑

一些外科医生提倡对骨筋膜室综合征导致组织水肿的患者实施筋膜切开术，以增加肢体血流。然而，筋膜切开术破坏了皮肤屏障，且常导致抗凝治疗的中断或推后，因此也存在风险。由于很难鉴别存活和非存活组织，任何情况下，都应避免早期截肢术。事实上，一些情况下耐心等待肢体自行离断将使组织损失达到最小化。

新生儿暴发性紫癜

尽管暴发性紫癜最常见于细菌感染，但在新生儿可由先天性蛋白C或蛋白S缺乏引起。这类疾病需要终身冰冻血浆或蛋白C浓缩物治疗，或进行肝移植。

特发性及病毒感染后暴发性紫癜

特发性暴发性紫癜是无任何诱发因素的一种罕见疾病，或出现在寻常的水痘感染后数周，后者可出现暂时抑制蛋白S的自身抗体。

总结

静脉性肢体坏疽和对称性外周性坏疽的概念常与微血管血栓形成相关，其都存在DIC的基础，为诊断和治疗这些表现多样且致命的疾病提供了思路。

预防和治疗静脉性坏疽需要纠正因使用维生素K拮抗剂以及积极的抗凝导致的凝血异常，而治疗对称性外周性坏疽（伴或不伴暴发性紫癜），理论上包括基于肝素的抗凝和天然抗凝因子的替代治疗。

编辑：罗妍

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