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张野教授如何预防慢性心力衰竭心肌缺血后损
本文主要从以下几方面进行阐述：慢性心力衰竭的发展趋势、心肌缺血再灌注损伤（IRI）、慢性心力衰竭与心肌保护策略、阿片类药物对心力衰竭大鼠心肌的保护作用、瑞芬太尼对心力衰竭大鼠心肌的保护作用、MiRNA在慢性心力衰竭心肌保护中的作用机制。
慢性心力衰竭的治疗
顾名思义，心力衰竭指心脏功能极度减弱，是任何心血管疾病发展到晚期都可能出现的一种临床综合征，最后导致入院治疗。我国老年人口在本世纪中叶预计达到5亿，届时糖尿病、高血压、高血脂、冠心病患者数量众多，大部分患者疾病发展的最终结局就是心力衰竭。所以，随着我国老龄化社会的进程，我国的心力衰竭患者将会逐渐增多。正如心血管传奇人物、国际心脏病学泰斗——Braunwald教授曾预言的那样：心力衰竭将是未来心血管疾病的最后战场。
我国目前对于慢性心力衰竭的治疗主要分药物治疗和外科治疗，治疗慢性心力衰竭的药物大多只能改善患者症状、缓解疾病进展，但是并不能逆转心脏重构。基于外科手术可以改善或替代病损的心脏功能，机械装置辅助或替代病损的心脏，以及运用生物医学手段可以提高病损心脏功能等原因，在不远的将来，外科医生将成为心力衰竭治疗的主力军。
一项于年发表在TheNewEnglandJournalofMedicine的研究共纳入1,例冠心病患者，所有患者被分成药物治疗组和冠状动脉旁路移植术（CABG）治疗组，研究者跟踪随访患者10年，结果表明，CABG治疗组患者的十年生存率远远高于药物治疗组患者，由此可见，外科手术是治疗慢性心力衰竭的重要方法。
外科治疗与缺血再灌注损伤
上文提到的研究不仅证实了外科手术在治疗慢性心力衰竭方面的效果优于药物治疗，同时还表明，在CABG治疗组患者中存在不容忽视的IRI问题。何为IRI？在缺血基础上恢复血流后，组织损伤反而加重，甚至发生不可逆损伤的现象称为IRI。
人们对于IRI的认识已经有很长时间。IRI研究的第一阶段主要集中在IRI的病理生理学研究：年，Sewell结扎实验动物冠状动脉后发现，如果突然解除结扎，恢复血流，实验动物可能因为室颤而死亡；年，Jennings等第一次提出心肌再灌注损伤的概念；年，Bulkley等发现再灌注可引起患者心肌细胞反常性坏死。
IRI研究的第二阶段集中在心肌保护策略及其机制的研究：年，Murry等提出缺血预处理的概念；年，Schultz等发现阿片受体介导心肌保护作用；年，Zhao等提出缺血后处理的概念。
20世纪末至今，医学界一直试图验证在动物实验中被证实有效的心肌保护策略能否应用于临床，但是研究结果并不乐观，其中最主要的原因在于：在动物实验中，研究者将正常老鼠的心肌细胞损伤后再实施心肌保护策略，而患者常常伴有糖尿病、高胆固醇血症等并发症，动物实验并不能完全模拟患者的实际情况，因此，心肌保护策略的基础研究结果在应用到临床时，纷纷遭遇了滑铁卢。
慢性心力衰竭与心肌保护策略
任何可能引起心肌损害或加重心肌负担的因素都可能引起心力衰竭，当心脏后负荷增高时，心肌肥厚为主要的代偿机制，特别是心室肥厚，然后再导致心室扩张特别是左心室扩张，慢性心力衰竭导致心室扩张后会引起一系列变化如离子通道和能量代谢的改变、促存活激酶受损、氧化应激、凋亡、线粒体自噬失调、线粒体功能障碍等。
经过三十多年的研究历程，临床上涌现出多种心肌保护策略，包括缺血预处理、延迟缺血预处理、缺血后处理、延迟缺血后处理等，当患者出现慢性心力衰竭之后，这些心肌保护策略的治疗效果如何呢？让我们来看相关基础研究和临床研究的结果。
Andersen等人于年发表在EuropeanJournalofHeartFail的研究结果表明，发生右室肥厚性（心室肥厚是心力衰竭中一个很重要的病理生理改变）心力衰竭大鼠的心脏更易发生心肌缺血后损伤，而且缺血后适应（IPC）丧失了心肌保护作用，但是对于未出现心室肥厚的大鼠而言，IPC仍存在心肌保护作用，这就说明，出现心室肥厚时IPC的心肌保护作用就会消失；Penna等人于年发表在BasicResearchinCardiology的研究表明，药物长期诱导的心肌肥厚对心肌IRI更加敏感且对缺血后处理不敏感；Dekker等人于年发表在Circulation的研究以及Molgaard等人于年发表在Hypertention的研究均表明，压力负荷诱导的心力衰竭患者更易发生缺血后损伤，IPC丧失心肌保护作用；MikiT等人于年发表在Circulation的研究表明，在心肌梗死后心室重塑模型中，IPC的心肌保护作用消失；HouserSR等人于年发表在CiculationResearch的研究表明，合并慢性心力衰竭的患者更易发生缺血后损伤，且对多种心肌保护措施不敏感。
众所周知，在众多麻醉药物中，七氟醚的心肌保护作用较强，但是有研究者发现，七氟醚对于肥厚型心脏丧失了心肌保护作用，且其保护作用的丧失与RISK-GSK3β未能活化有关。由此我们可以得出一个推论：心肌保护措施和IRI之间存在一个平衡，如果这个平衡得到维持，我们就可以减少慢性心力衰竭心肌缺血后损伤的发生率，这应当成为未来一个重要的研究方向。
研究历程1：
阿片类药物的心肌保护作用
很多麻醉药物作用于慢性心力衰竭大鼠时，其心肌保护作用消失，张野教授团队一直着眼于阿片类药物的相关研究，研究团队推测，阿片类药物的心肌保护作用在慢性心力衰竭大鼠中也可能消除，并围绕这个课题进行了大量研究。
张野教授团队首先观察了阿片类药物（尤其是吗啡）预处理对正常大鼠和心力衰竭大鼠心肌保护作用的差异，结果表明，对于正常大鼠而言，吗啡预处理对于心脏IRI具有保护作用；对于心力衰竭大鼠而言，缺血预处理丧失了心肌保护作用，而经过吗啡预处理的大鼠的缺血预处理的心肌保护作用仍然存在。
既往研究表明，正常心脏中阿片类药物预处理的心脏保护细胞内信号机制在缺血期间通过PKC通路发挥作用，在再灌注期间存在再灌注损伤补救激酶通路，那么在心力衰竭状态下，心脏保护细胞内的信号机制又如何呢？张野教授团队使用ERK阻断剂将通路阻断后发现，可以阻断IPC的保护作用。在正常大鼠中，ERK/GSK通路都参与了心肌保护，但是在心力衰竭大鼠中，只有ERK抑制剂能阻断其保护作用。接着研究团队用蛋白印迹法（WesternBlot）进行检测，结论也是一样的，即在心力衰竭大鼠中，ERK表达明显增加，那么ERK下游--GSK3β的表达是什么情况呢？张野教授团队应用ERK阻断剂后发现，MPC使GSK3β磷酸化增高的情况可以用ERK阻断剂阻断。因此，张野教授团队推论，阿片类药物对于心力衰竭大鼠的心肌保护作用通过Ras/MEK/ERK/GSK3β通路发挥作用。
研究历程2：
瑞芬太尼的心肌保护作用
张野教授团队前期研究结果表明，瑞芬太尼对于正常大鼠具有心肌保护作用，那么对于心力衰竭大鼠，瑞芬太尼是否仍然具有保护作用呢？张野教授团队建立心力衰竭大鼠模型造成IRI后发现：当心力衰竭大鼠发生IRI后，瑞芬太尼仍然具有保护作用；瑞芬太尼对于心力衰竭大鼠的心肌保护作用通过ERK/GSK3β/Bcl-2/Bax通路发挥作用。
研究历程3：
阿片受体在慢性心力衰竭心脏中介导的心肌保护作用
阿片类药物的保护作用主要通过心脏阿片受体发挥作用，那么在心力衰竭的情况下，心脏阿片受体还会发挥作用吗？正常大鼠的心脏上有δ、κ受体，没有μ受体。在正常大鼠中，μ受体阻断剂（CTOP）对瑞芬太尼的心肌保护作用无影响（δ、κ受体可以逆转瑞芬太尼的心肌保护作用），但在心力衰竭大鼠中，只有CTOP可以逆转瑞芬太尼的心肌保护作用（δ、κ受体不能逆转瑞芬太尼的心肌保护作用），这就说明，正常大鼠与心力衰竭大鼠心脏中阿片受体发挥的作用并不相同。
张野教授团队在阿片受体引发的心力衰竭大鼠模型中发现，心脏μ受体表达显著增高；在梗死后心肌重塑心力衰竭大鼠模型中也发现了，心脏μ受体表达显著增高；接着通过免疫荧光检测后发现，正常大鼠心脏没有μ受体，心力衰竭大鼠心脏含有μ受体；应用放射性受体配体结合检测后发现，心力衰竭心脏中μ阿片受体数量及活性均明显升高；研究团队同时还发现，μ受体激动剂对于心力衰竭大鼠的心肌具有保护作用，其保护机制与ERK通路相关，再次验证了之前的推测。
研究历程4：
慢性心力衰竭心肌保护的作用机制
MiRNA在慢性心力衰竭心肌保护中的作用机制包括心肌缺血及再灌注损伤、缺血预处理、心衰发生发展过程、阿片类药物的生物学作用等。
张野教授团队推测，MiRNA在阿片类药物预处理的情况下也具有心肌保护作用。研究团队首先进行了基因筛选：将实验动物分为实验组与心力衰竭组，比较两组动物之间是否具有基因差异性；再将心力衰竭组动物进行吗啡预处理，由此观察未进行吗啡预处理与进行吗啡预处理的两组动物之间基因是否存在差异；进行基因筛选之后再进行实时聚合酶链锁反应（Real-timePolymeraseChainReaction，qRT-PCR）检测，验证基因芯片筛选结果；最后挑选出其感兴趣MicroRNA。上述研究表明，MicroRNA及其抑制剂对IRI通过Fas蛋白起作用；吗啡预处理可以显著诱导MiRNA升高，并调控Fas蛋白发挥心肌保护作用；当抑制MiRNA后吗啡预处理的心肌保护作用也减弱。
综上，吗啡预处理诱导心力衰竭细胞MiRNA表达谱改变；μ受体在慢性心力衰竭心脏中表达显著升高，并介导阿片类药物预处理的心肌保护作用；阿片类药物预处理的心肌保护作用与ERK及JNK通路活化、抑制GSK3β活性，调控凋亡通路等密切相关。
小结总结心肌保护的相关研究，我们可以得出如下结论：基础研究中的实验模型与临床实际相差甚远，如何制备出更加贴近临床的模型至关重要。目前基础研究中更多北京看白癜风哪间医院最权威北京看白癜风哪间医院最权威